【细胞前沿】综述 | 干细胞多方助力“抗疫” 有效治疗新冠症状及其后遗症

干细胞技术为人类攻克新冠肺炎等一类相对危险的疾病创造了一种选择，但不论哪种干细胞治疗技术，都应进行严格的研究和评估，证实其安全有效后，才能推广使用。

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)疫情作为亟待解决的重大公共卫生事件，一直牵动着全世界的神经。由于 SARS-CoV-2 系新发病毒，目前尚无特效抗病毒药物，因此提高人体自身免疫力、遏制和降低炎症的发生显得格外重要。

细胞因子风暴的概念及发生机制

目前已有报道证实，细胞因子风暴的发生是造成COVID-19 患者病情恶化甚至死亡的重要原因。细胞因子风暴是由感染、药物等多种因素引起的全身性炎性反应，显示出机体在受到外界干扰后的过度应激状态。

细胞因子风暴的发生机制目前尚不完全清楚，已有研究表明，其发生过程涉及细胞因子促炎与抗炎的平衡调节。当病毒入侵宿主后，可激活宿主细胞内可感知病毒遗传物质的模式识别受体(PRRs)并与其配体结合，立即触发信号级联反应，从而导致特定的促炎细胞因子产生。一旦免疫系统被过度激活，大量促炎细胞因子将不受调控地释放，引发细胞因子风暴。新型冠状病毒作为一种新的、高致病的病原体，易诱发免疫系统的过激反应。

目前临床采用的疗法

据临床观察，新冠肺炎患者往往出现中性粒细胞的大量累积以及淋巴细胞数量的下降，这是目前新冠肺炎免疫干预的切入环节，国内外临床主要考虑采用托珠单抗或糖皮质激素对其进行干预。

在我国，托珠单抗干预细胞因子风暴的适应证尚未获批，属超说明书用药，且该药应用于 COVID-19 的资料有限，存在用药风险; 糖皮质激素治疗 COVID-19 的风险与获益也尚无确切循证医学证据，国内外应用存在较大争议。

单核细胞和巨噬细胞治疗

2021年7月18日，英国国家卫生行政部门发表文章宣布，盖伊和圣托马斯国民保健信托基金会(Guy's and St Thomas' NHS FT)开展了采用细胞疗法治疗Covid-19引发的肺部瘢痕的临床试验，第一批招募了五位患者。这是目前世界上首次使用单核细胞针对该病症的1期试验。

▲ 图片来源 JCI

该机构临床数据估计，全球将有超过350万人出现一定程度的Covid-19康复后肺部纤维化瘢痕，导致患者肺功能显著下降，运动能力长期衰弱，生活质量降低。

此次试验使用人体自体单核细胞和巨噬细胞，在实验室中将其工程改造使其拥有抗纤维化的特性，改造后回输至患者体内，修复患者肺纤维化。该试验仍处在证明此疗法安全性和有效性的阶段，五名肺纤维化患者的肺纤维化症状均出现好转。

这项研究由血管外科医生Ashish Patel负责，他是英国皇家BHF卓越中心心血管医学和科学院的临床高级讲师，他表示：“这种实验性细胞疗法未来有望广泛应用于新冠病毒后遗症的治疗，在此之前，能成功证明其安全性是一个重要的里程碑。”

脐带间充质干细胞直接治疗新冠

除了治疗新冠后遗症之外，细胞疗法也被用于直接治疗新冠病毒带来的症状，其中间充质干细胞(MSCs)尤受关注。2020年起国内外便展开了多个使用各类MSCs作为新冠患者治疗方法的临床实验。

2021年6月，Stem Cells Translational Medicine上发表文章指出，人脐带间充质干细胞(UC-MSCs)辅助治疗COVID-19危重患者，疗效显著。

研究表明，UC-MSCs可以影响促炎的T-helper 2 (Th2) 细胞向抗炎剂转化，因此具有免疫调控作用。此外，其潜在治疗机制还包括组织修复和再生作用、调控氧化应激作用等。

该研究包括40例随机分配的COVID-19住院危重患者。干预组的20例患者接受1x10^6/kg体重的UC-MSCs，通过100 ml 0.9%生理盐水中进行给药;对照组的20例患者则接受未添加UC-MSCs的100 ml 0.9% 生理盐水，所有患者均同时接受相同的标准治疗。试验的主要依据是患者生存率/呼吸机使用时间长短，次要依据是临床及实验室意义上的指标改善及是否出现严重不良事件。

研究结果显示，干预组的生存率是对照组的2.5倍(P=0.047)，干预组生存的患者数为10例，对照组则为4例。在已出现并发症的患者中，干预组生存率较对照组提高了4.5倍。患者使用重症监护室和呼吸机的时间均无统计学差异，无不良事件发生。在已康复的患者中，输注UC-MSCs显著降低了患者IL-6水平(P=0.023)。得出结论，静脉注射UC-MSCs作为COVID-19危重患者的辅助治疗，能够通过调节自身免疫系统进入抗炎状态提高生存率。

2020、2021年国内也报道了多例临床试验证明间充质干细胞的用于新型冠状病毒肺炎的治疗功能。

李兰娟等报道，2 例重症患者接受每次1×10^6 cells/kg剂量、连续3次、间隔1-3d的冻存宫血MSC输注后，患者外周血淋巴细胞数量升高，炎症指标(IL-6和C反应蛋白)降低，肺功能改善，双侧肺渗出病灶吸收。

赵春华等报道，7例普通型、重型和危重型患者接受单次1×10^6 cells/kg MSC 输注后，所有患者在治疗后2d症状明显缓解。3例患者包括2 例普通型和1例重型患者在治疗10d后出院。

冯干珠等报道，41例重型和危重型患者接受单次2×10^6 cells/kg 脐带MSC 输注后可获得更快的临床改善。

胡敏等报道，1例重症患者接受5×10^7 cells/ 次、连续3次、间隔3d脐带来源MSC 输注后，炎症指标降低，胸部CT影像学改善。

王福生等报道了脐带MSC治疗COVID-19 的临床Ⅰ期和Ⅱ期研究：Ⅰ期结果显示，3×10^7 cells/ 次、连续3 次、每次间隔3d的脐带MSC 输注对9例普通型和重型患者的安全性良好;在武汉地区开展的Ⅱ期多中心前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究中，共纳入100例重型患者,结果显示4×10^7 cells/ 次、连续3 次、间隔3d的脐带MSC 输注可有效减少重型COVID-19患者肺部损伤，改善患者活动耐力。

已报道的多个临床研究结果初步证实了间充质干细胞治疗COVID-19 的安全性和有效性，但患者数量仍然有限，临床研究的给药剂量和疗程不一，还待进一步规范临床实践，这需要感染病学、干细胞生物学、呼吸与重症医学、影像学、病毒学、免疫学、统计学和药理毒理学等各个领域的权威专家共同商议并达成共识。